Perdices Royo, Lorena
Pinilla Lozano, Isabel (dir.) ; Fuentes Broto, Lorena (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2018
Abstract: Retinosis Pigmentaria (RP) es el término utilizado para designar un conjunto de alteraciones hereditarias y neurodegenerativas de la retina, caracterizadas por una afectación global de las capas celulares retinianas que desemboca en una desorganización y remodelación de las mismas, causando afectación visual y pudiendo finalizar en ceguera total en los pacientes que la sufren.
Independientemente de la causa primaria, el incremento de estrés oxidativo que se produce en la retina potencia la progresión de la enfermedad y favorece los procesos de inflamación y apoptosis, dañando macromoléculas como ADN, proteínas y lípidos. Además, se han observado niveles elevados de estrés oxidativo en la retina, humor acuoso y plasma en pacientes y modelos animales de la enfermedad. Asimismo, este estrés oxidativo no sólo afecta a nivel ocular, sino que también se ha demostrado una alteración del estado oxidativo hepático en el modelo animal de RP, la rata P23H.
Melatonina (MT) y galato de epigalocatequina (EGCG) son dos moléculas naturales con propiedades antiinflamatorias, antiapoptóticas, neuroprotectoras y antioxidantes, que se han demostrado útiles como tratamiento en otras enfermedades oculares como degeneración macular asociada a la edad, glaucoma y retinopatía diabética, en las cuales el estrés oxidativo también tiene un papel clave en la progresión de las mismas.
Las ratas P23H de la línea 1 se cruzaron con ratas Long Evans (LE) pigmentadas normales para producir descendencia P23HxLE, de modo que exhibieran las condiciones clínicas de RP. Como grupo de referencia, las ratas Sprague Dawley (SD) también se cruzaron con ratas LE para producir animales pigmentados SDxLE.
Las ratas P23H evaluadas hasta los 180 días mostraron, no sólo una pérdida de la función visual, sino una desincronización de ritmos circadianos y una afectación del estado hepático oxidativo respecto a ratas sanas. Los ritmos circadianos no experimentaron grandes cambios debido, probablemente, a una buena preservación de las células ganglionares retinianas intrínsicamente fotosensibles hasta estadíos avanzados de la enfermedad.
La administración de melatonina y galato de epigalocatequina, a una concentración de 10 mg/kg/día, tanto de forma individual como de forma conjunta, a ratas P23H heterocigotas pigmentadas durante 6 meses supuso una mejora en los parámetros de función visual analizados (agudeza visual, sensibilidad al contraste y registros electrorretinográficos), siendo el EGCG y la combinación con MT los mejores tratamientos a la hora de detener la progresión de la enfermedad. Éstos también mejoraron significativamente los mismos parámetros en ratas sanas, indicando un posible efecto beneficioso en los daños producidos como consecuencia de la edad. A nivel de ritmos circadianos, analizados mediante telemetría, se detectó un mayor índice de desincronización entre los animales afectos por RP y los animales de referencia, que se redujo únicamente con el tratamiento con MT. En cuanto a los parámetros bioquímicos analizados, las ratas P23H presentaron mayores niveles de estrés oxidativo y menor capacidad antioxidante comparados con las ratas de referencia. MT, de forma individual y conjuntamente a EGCG demostró ser capaz de reducir los niveles de marcadores oxidativos, mientras que el EGCG individualmente produjo menores mejorías. En el caso de los parámetros antioxidantes, MT incrementó los niveles globales antioxidantes y la actividad de las enzimas CAT y SOD, mientras que su combinación con EGCG produjo cambios menores. La administración de antioxidantes a las ratas de referencia disminuyó los niveles antioxidantes totales e incrementó algunos parámetros oxidativos respecto a aquellas con vehículo.
Podemos concluir que el tratamiento con MT y/o EGCG mejora la función visual, sincronización circadiana y/o estrés oxidativo hepático en las ratas P23H, modelo de RP, además de tener efectos sobre los animales de referencia.
Sin embargo, son necesarios más estudios para determinar, en los animales P23H, por qué el EGCG tiene mayor beneficio a nivel visual siendo MT la que tiene mayor beneficio a nivel circadiano y bioquímico; y también determinar, en los animales de referencia, el efecto real que produce la administración de sustancias antioxidantes sobre organismos sanos.
Abstract (other lang.):
Independientemente de la causa primaria, el incremento de estrés oxidativo que se produce en la retina potencia la progresión de la enfermedad y favorece los procesos de inflamación y apoptosis, dañando macromoléculas como ADN, proteínas y lípidos. Además, se han observado niveles elevados de estrés oxidativo en la retina, humor acuoso y plasma en pacientes y modelos animales de la enfermedad. Asimismo, este estrés oxidativo no sólo afecta a nivel ocular, sino que también se ha demostrado una alteración del estado oxidativo hepático en el modelo animal de RP, la rata P23H.
Melatonina (MT) y galato de epigalocatequina (EGCG) son dos moléculas naturales con propiedades antiinflamatorias, antiapoptóticas, neuroprotectoras y antioxidantes, que se han demostrado útiles como tratamiento en otras enfermedades oculares como degeneración macular asociada a la edad, glaucoma y retinopatía diabética, en las cuales el estrés oxidativo también tiene un papel clave en la progresión de las mismas.
Las ratas P23H de la línea 1 se cruzaron con ratas Long Evans (LE) pigmentadas normales para producir descendencia P23HxLE, de modo que exhibieran las condiciones clínicas de RP. Como grupo de referencia, las ratas Sprague Dawley (SD) también se cruzaron con ratas LE para producir animales pigmentados SDxLE.
Las ratas P23H evaluadas hasta los 180 días mostraron, no sólo una pérdida de la función visual, sino una desincronización de ritmos circadianos y una afectación del estado hepático oxidativo respecto a ratas sanas. Los ritmos circadianos no experimentaron grandes cambios debido, probablemente, a una buena preservación de las células ganglionares retinianas intrínsicamente fotosensibles hasta estadíos avanzados de la enfermedad.
La administración de melatonina y galato de epigalocatequina, a una concentración de 10 mg/kg/día, tanto de forma individual como de forma conjunta, a ratas P23H heterocigotas pigmentadas durante 6 meses supuso una mejora en los parámetros de función visual analizados (agudeza visual, sensibilidad al contraste y registros electrorretinográficos), siendo el EGCG y la combinación con MT los mejores tratamientos a la hora de detener la progresión de la enfermedad. Éstos también mejoraron significativamente los mismos parámetros en ratas sanas, indicando un posible efecto beneficioso en los daños producidos como consecuencia de la edad. A nivel de ritmos circadianos, analizados mediante telemetría, se detectó un mayor índice de desincronización entre los animales afectos por RP y los animales de referencia, que se redujo únicamente con el tratamiento con MT. En cuanto a los parámetros bioquímicos analizados, las ratas P23H presentaron mayores niveles de estrés oxidativo y menor capacidad antioxidante comparados con las ratas de referencia. MT, de forma individual y conjuntamente a EGCG demostró ser capaz de reducir los niveles de marcadores oxidativos, mientras que el EGCG individualmente produjo menores mejorías. En el caso de los parámetros antioxidantes, MT incrementó los niveles globales antioxidantes y la actividad de las enzimas CAT y SOD, mientras que su combinación con EGCG produjo cambios menores. La administración de antioxidantes a las ratas de referencia disminuyó los niveles antioxidantes totales e incrementó algunos parámetros oxidativos respecto a aquellas con vehículo.
Podemos concluir que el tratamiento con MT y/o EGCG mejora la función visual, sincronización circadiana y/o estrés oxidativo hepático en las ratas P23H, modelo de RP, además de tener efectos sobre los animales de referencia.
Sin embargo, son necesarios más estudios para determinar, en los animales P23H, por qué el EGCG tiene mayor beneficio a nivel visual siendo MT la que tiene mayor beneficio a nivel circadiano y bioquímico; y también determinar, en los animales de referencia, el efecto real que produce la administración de sustancias antioxidantes sobre organismos sanos.
Abstract (other lang.):
Pal. clave: oftalmologia ; biologia molecular
Titulación: Programa de Doctorado en Medicina
Plan(es): Plan 497
Department: Bioquímica y Biología Molecular y Celular
Nota: Presentado: 20 12 2018
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Bioquímica y Biología Molecular y Celular, 2018
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